腦源性神經營養因子（BDNF）具有促進神經元存活的能力，這對閉合性顱腦損傷（CHI）后的神經功能恢復至關重要。課題組之前的研究報道，腦內移植誘導的神經干細胞（iNSCs）可上調BDNF水平，從而在CHI受損的大腦中發揮神經營養作用。本研究旨在闡明iNSCs中BDNF上調的機制。

課題組進行了iNSC與脂多糖（LPS）激活的小膠質細胞共培養實驗、iNSC移植、功能喪失研究、形態學和分子生物學分析，以揭示iNSCs中BDNF過表達的機制。

結果表明，與LPS激活的小膠質細胞共培養可上調iNSCs中BDNF以及Bdnf外顯子I和IV的表達水平。值得注意的是，AKT抑制可抵消與LPS激活的小膠質細胞共培養的影響，該影響會降低iNSCs中Bdnf啟動子IV處的增強子同源物2（EZH2）和H3K27三甲基化（H3K27me3）水平，但增加EZH2磷酸化和BDNF表達。此外，阻斷AKT可抵消與LPS激活的小膠質細胞共培養的影響，該影響會增加iNSCs中Bdnf啟動子I和IV處的環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）水平，以及CREB磷酸化和BDNF表達。進一步地，在移植的iNSCs中阻斷AKT活性可降低CHI小鼠受損皮層中的BDNF表達。

簡而言之，研究表明AKT信號傳導可能調節iNSCs中BDNF的表達。AKT的激活可通過滅活EZH2以及降低Bdnf啟動子IV處的EZH2和H3K27me3水平來上調BDNF表達，同時激活CREB以及增加Bdnf啟動子I和IV處的CREB水平